עיתוי בדיקת NIPT בהריון - לפני או אחרי סקירת מערכות?

מובא מקרה של אישה בת 41 בהריונה הראשון לאחר ביצוע בדיקת NIPTי- CELL FREE FETAL DNA (מבחן לא פולשני טרום לידתי) תקינה, עם גילוי מומים קשים בסקירת המערכות המוקדמת שהצריכו הפסקת הריון. הבדיקה, המסתמכת על קיום מקטעי DNA עוברי בדם האם, יעילה בעיקרה בטריזומיות השכיחות (13, 18-21) אבל גם באנאאופלואידיות נוספות ואף בהפרעות כרומוזומליות מבניות אם כי ביעילות נמוכה יותר. עקב היותה בדיקת סקר, היא מוצעת בעיקרה לנשים בהריון בסיכון גבוה עם דיווחים סותרים לגבי יעילותה בהריונות בסיכון נמוך.

החברות המסחריות מציעות את ביצוע הבדיקה החל משבוע 10. אני מתנגד לעיתוי הבדיקה. האישה, כמו במקרה שמוצג לפנינו, יכולה לשלם סכום נכבד עבור הבדיקה, לקבל "ביטחון שגוי" אודות תקינות ההריון ולבצע בסופו של דבר בדיקה פולשנית ו/או הפסקת ההריון. אני ממליץ לציבור הנשים ולרופאים המטפלים להציע את הבדיקה רק  סביב שבוע 14-13 להריון ולאחר בדיקה סונוגרפית מקפת הכוללת שקיפות עורפית וסקירת מערכות מוקדמת.

עקב הסיכונים הקיימים בבדיקות פולשניות (כמו סיסי שליה, דיקור מי שפיר) קיים ניסיון מתמיד לחפש בדיקה בלתי פולשנית אשר תחליף את דיקור מי השפיר, נסיונות שהוכתרו בהצלחה לפני מספר שנים על ידי חוקרים מהונג-קונג (1). זוהי ה-NIPTי- non-invasive prenatal testing - מבחן לא פולשני טרום לידתי ("ניפט").

הבדיקה מסתמכת על קיום מקטעי DNA עוברי בדם האם. במהלך ההריון יש שחרור של 15%-3% מקטעי DNA חופשי שמקורו בעובר. בעובר תקין נשמר יחס קבוע בדם האם של המקטעים מכל כרומוזום, יחס המשתנה בהפרעה כרומוזומלית עם שחרור יותר מקטעים כאשר יש עודף כרומוזום כמו בתסמונת דאון. בדיקת הדם מזהה הבדלים מזעריים אלה אם כי לא ב-100% (בתסמונת דאון, טריזומיה 21, זה מגיע ל-99.5% ופחות בתסמונות הכרומוזומליות האחרות כמו טריזומיה 13, 18 או בהפרעות בכרומוזומי המין X – Y), ולכן עם כל תוצאה חריגה יש לאמת זאת על ידי סיסי שלייה או דיקור מי שפיר (בשל החשש הן מתוצאה כוזבת חיובית והן כוזבת שלילית) (1, 2).

Lau TK וחב' אף מצאו כי הבדיקה יעילה לא רק בטריזומיות השכיחות אלא גם באנאאופלואידיות נוספות ואף בהפרעות כרומוזומליות מבניות (3).

החברות המסחריות מציעות את הבדיקות החל משבוע 10. אני ממליץ לשנות את ההמלצות לעיתוי הבדיקה. המקרה שמובא לעיל ידגים את השיקול המוטעה, לדעתי, בביצוע הבדיקה לפני בדיקה סונוגרפית של העובר וינסה לקרוא לדיון מחודש בעיתויה של הבדיקה.

תיאור מקרה

נ.ב, בת 41 שנה, בריאה בדרך כלל, בהריונה הראשון לאחר תרומת זרע, ביצעה בדיקת NIPT תקינה בשבוע 10 להריונה. שקיפות עורפית שבוצעה בשבוע 12 נמדדה תקינה, 1.2 מ"מ. צוין קיום אומפלוצלה קטנה (שבשלב זה עדיין יכולה להיות פיזיולוגית, לדברי הבודק).

הגיעה לסקירת מערכות בשבוע 15+5 ובה נמצאו הממצאים הבאים: עיכוב בגדילה תוך רחמית (עובר תואם ל-13-14 שבועות); אומפלוצלה גדול עם כבד בתוכו; לב משוך ימינה לקדמת החזה עם מום לב מורכב הכולל VSD (פגם גדול במחיצה הבין חדרית) ומוצא כלי הדם הגדולים שאינו תקין (עם אבחנה מבדלת בין אטרזיה של המסתם הפולמונלי לבין טרונקוס).

האישה עברה בעקבות הסקירה ייעוץ גנטי והפסקת הריון. בדיקת הצ'יפ הגנטי נמצאה תקינה. הוצע לאישה לבדוק גם בדיקת אקסום אך היא שללה זאת.

דיון

בדיקת ה-NIPT נסמכת, כאמור, על קיום מקטעי DNA עוברי בדם האם. יתרונותיה הברורים של בדיקת הדם היא האפשרות לחסוך את הסיכון הנובע מהבדיקות הפולשניות (כמו בהריונות יקרים ביותר או כאשר האישה מאד חוששת מהדיקור עצמו) וכל עוד האישה מבינה את חסרונותיה ובוחרת לבצעה למרות הנ"ל.

מובן שקיימים חסרונות לבדיקה הזאת הנובעים בעיקר מעצם העובדה שרק כ-5%-10% מכלל התאים העובריים נמצאים בדם האם ויש צורך בשיטות מעבדה מתוחכמות ביותר ויקרות (מחיר!) למיצוי התאים הללו מדם האם. חיסרון נוסף נובע מעצם היות הבדיקה לא אבחנתית אלא בדיקת סקר! וזאת יש להסביר מפורשות לאם לפני ביצוע הבדיקה. לכן הבדיקה מוצעת בעיקר לנשים בהריון בסיכון גבוה לבעיות כרומוזומליות (כמו אישה מעל גיל 35, סיפור משפחתי קודם, ממצאים לא תקינים בשקיפות עורפית, סקירת מערכות או בדיקות הסקר השונות).

הבדיקה יעילה פחות בהריון מרובה עוברים (וכך גם אפילו בהריון שהחל כהריון מרובה עוברים ואחד העוברים הפסיק התפתחותו)  ובהריון בסיכון נמוך, אם כי יש כיום כבר דיווחים לא מעטים על יעילות הבדיקה גם בהריונות אלה (4). Uldbjerg N, לעומת זאת, דיווח על גילוי פחות מ-50% באוכלוסיה בסיכון נמוך! ויש לזכור זאת בהסברים לבני הזוג לפני ביצוע הבדיקה (5).

ואולם, החברות המסחריות מציעות את הבדיקות החל משבוע 10. הן מסתמכות על מחקריהם של Lo וחב' (הבדיקה ניתנת לביצוע אחרי שבוע 9-10) (1), Bianchi וחב' (שבדקה את המטופלות משבוע 8 ואילך) (2) ולאחרונה גם Song וחב' (שמצאו כי בדיקת הניפט היא אמינה ומדויקת כבר בשליש הראשון בין שבועות 8+0 ועד 12+6) (6). כך גם חוות הדעת של החברה הישראלית לגנטיקה שפרסמה כי ניתן לבצע הבדיקה כבר משבוע 10 להריון (7).

לפני שלוש שנים פרסמתי מכתב למערכת (8) שדן בדיוק בבעייתיות של המקרה המוצג כאן. רק בשנה הראשונה מאז הכנסת הבדיקה לישראל, בדקתי במרפאתי שש נשים (גיל ממוצע 35.8 שנים, שבוע הריון ממוצע 15.1) עם תוצאה תקינה של NIPT אך עם "מגוון" מומים שכללו מומי לב / מומים וסקולריים (כלי דם עורקיים או ורידיים), מומי מח ומומי כליות. שלוש נשים עברו הפסקת הריון (אחת הפחתה סלקטיבית) ובשלוש האחרות היה דיקור מי שפיר תקין כולל צ'יפ גנטי (לשלילת VCF ועוד) וכך, הנשים קיבלו "ביטחון שגוי" לגבי תקינות ההריון שלהן, שילמו סכום לא מבוטל עבור הבדיקה ובסופו של דבר נאלצו לעבור הפסקת הריון או לעבור פעולה פולשנית. מאז פרסום המאמר היו כמובן מקרים נוספים. מכאן המלצתי כי יש לדחות את ביצוע בדיקת ה-NIPT רק לאחר סקירה מוקדמת סביב שבוע 14-13.

נשאלת השאלה האם אנחנו מסוגלים לבצע סקירה כה מוקדם בהריון והתשובה לכך ניתנה כבר ב-2008 על ידי ברונשטיין וחב' (9) שבדקו 33 עוברים עם שקיפות עורפית מעובה בשבועות 14-11 ומצאו 27% עם מומים מבניים חמורים. גם אנחנו (10) בדקנו 43 עוברים עם שקיפות עורפית מעובה (שבוע הריון ממוצע 12+4) ומצאנו מומים חמורים ב-69.8% מהעוברים. הימצאות המומים נמצאה כמשתנה בלתי תלוי לנוכחות מומים כרומוזומליים adjusted odds ratio (OR) 8.15, CI 5-95 1.150 - 57.818.

וכך, במקרה שלפנינו בו שוב אישה ביצעה NIPT בשבוע 10, קיבלה תשובה תקינה והגיעה לסקירה מספר שבועות לאחר מכן עם "ביטחון שגוי" בתקינות ההריון עם גילוי מומים חמורים שהצריכו הפסקת הריון מיידית. תשובת הצ'יפ הגנטי עדיין לא התקבלה בעת כתיבת המאמר.

מאז פרסום המאמר נתווספו עוד דוגמאות רבות. רק השבוע הגיעה למרפאתי אישה שמתגוררת בחו"ל וביצעה בדיקת שקיפות עורפית שנמדדה 2.9 מ"מ ובעקבותיה ביצעה בדיקת NIPT שהיתה תקינה. בבדיקתה (שבוע 14.1) נמצא עובר הידרופי, ללא דופק ועם ציסטיק היגרומה (בצקת ערפית ניכרת) גדולה ונאלצה לעבור גרידה.

עקב המשך המקרים שבדקתי עם ממצאים לא תקינים לאחר בדיקת NIPT תקינה, פרסמתי עוד מאמר דעה שמסכם את עמדתי ברוח הנ"ל (11).

לאור המקרה הנ"ל והמקרים הנוספים שפרסמנו עם תוצאת הריון לא תקינה לאחר NIPT תקין, אנחנו חוזרים על המלצתנו ל"גישה משולבת" (“contingent approach) של ביצוע הבדיקה או כל פעולה פולשנית שהיא רק לאחר בדיקת העובר בעל-קול (רצוי  סביב שבוע 14-13 לאחר סקירה מוקדמת). כך גם כתבו BENN וחב' (12) וסיכמו ש-NIPT לכולם (Universal NIPT) אינו מצדיק עצמו כלכלית (ולטעמי, בוודאי לא רפואית) אלא ממליץ על ביצוע הבדיקה רק אצל נשים שנמצאו בסיכון גבוה לאחר בדיקות הסריקה הקודמות (כולל בדיקות אולטרה-סאונד).

מאמרנו זה מצטרף גם למאמר של Flock וחב' (13) שמסקנתם היתה שלמרות היות בדיקת ה-NIPT יעילה מאוד ומדויקת, בעיקר לגבי טריזומיות 21, 13 ו-18, הרי יש להציעה לנשים רק אחרי ייעוץ גנטי מסודר ורק לאחר בדיקת אולטרה-סאונד מדוקדקת ומקפת.

סיכום

מטרת המאמר היתה לעורר שוב את המודעות לעיתוי ביצוע בדיקת ה-NIPT. למרות היות הבדיקה אפשרית החל משבוע 10 (ואף מוקדם יותר), הרי לאור המקרים המובאים כאן,  מאמרנו הקודם בנדון ומאמרים נוספים בספרות המתארים מומים מבניים, לעתים קשים, גם לאחר NIPT תקין, על הרופאים, לדעתי, להציע את הבדיקה  אך רק לאחר גישה משולבת שתכלול את בדיקות הסקר ולטעמי רק לאחר ביצוע סקירה מוקדמת לקראת סוף השליש הראשון (שבוע 14-13). אני תקווה כי גישה זאת תובא לידיעת המטופלות שתקבלנה את מלוא המידע, אולי תימנענה מביצוע בדיקות מיותרות (או שאינן במועדן) ותחלחל ותתפוס מקום יותר משמעותי בקרב הרופאים המטפלים.

ספרות: 

1. Lo JO, Cori D F, Norton ME, Caughey AB. Noninvasive prenatal testing. Obstet Gynecol Surv. 2014;69(2):89-99.
2. Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J & al, CARE Study Group. DNA sequencing versus standard prenatal aneuploidy screening. N Engl J Med 2014; 370: 799–808.
3. Lau TK, Cheung SW, Lo PS & al, Non-invasive prenatal testing for fetal chromosomal abnormalities by low-coverage whole-genome sequencing of maternal plasma DNA: review of 1982 consecutive cases in a single center. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014;43(3):254-64.
4. Zhang H, Gao Y, Jiang F & al, Non-invasive prenatal testing for trisomies 21, 18 and 13: clinical experience from 146,958 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45(5):530-8.
5. Uldbjerg N. No-call NIPT gives important information. BJOG. 2017 Dec 16. doi: 10.1111/1471-0528.15101.
6. Song Y1, Huang S, Zhou X et al,. Non-invasive prenatal testing for fetal aneuploidies in the first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45(1):55-60.
7. Michaelson-Cohen R, Gershoni-Baruch R, Sharoni R et al, Israeli Society of Medical Genetics NIPT Committee Opinion 072013: Non-Invasive Prenatal Testing of Cell-Free DNA in Maternal Plasma for Detection of Fetal Aneuploidy. Fetal Diagn Ther. 2014;36(3):242-4.
8. Zalel Y, Non-invasive prenatal testing--it's all a matter of timing. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45(1):115-6.
9. Bronshtein M, Zimmer EZ, Blazer S, et al, The utility of detailed first trimester ultrasound examination in abnormal fetal nuchal translucency. Prenat Diagn. 2008; 28(11): 1037-41.
10. Zalel Y, Zemet R, Kivilevitch Z et al, The added value of detailed early anomaly scan in fetuses with increased nuchal translucency. Prenat Diagn. 2017;37(3):235-243.
11. . Zalel Y. Critical Assessment of Noninvasive Prenatal Testing: Before or after Anomaly Scan. Donald School J Ultrasound Obstet Gynecol 2018;12(4):255-257.
12. Benn P, Cuckle H, Pergament E et al, Non-invasive prenatal testing for aneuploidy: current status and future prospects. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 15–33.
13. Flöck A, Tu NC, Rüland A et al, Non-invasive prenatal testing (NIPT): Europe's first multicenter post-market clinical follow-up study validating the quality in clinical routine. Arch Gynecol Obstet. 2017;296(5):923-928.