פותחה תרופה מבטיחה לטיפול בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה

חוקרים מאוניברסיטת אילינוי בארה"ב ביצעו שינוי באנטיביוטיקה קיימת ויצרו מולקולה חדשה שעשויה להיות יעילה נגד חיידקי גראם שליליים עמידים לתרופות. המולקולה שהם סנתזו, פבימיצין, הציגה תוצאות טובות בטיפול נגד יותר מ-200 חיידקי גראם שליליים ולא היתה לה השפעה משמעותית על החיידקים הלא מזיקים שנמצאים בדרך כלל במיקרוביום המעי האנושי. מאמר בנושא פורסם לאחרונה בכתב העת ACS Central Science.

החוקרים ציינו שכבר יותר מ-50 שנה ה-FDA לא אישר סוג חדש של אנטיביוטיקה לטיפול בחיידקי גראם שליליים. לעומת זאת, במהלך 20 השנים האחרונות נמצאו אנטיביוטיקות חדשות לזיהומים הנגרמים על ידי חיידקי גראם חיוביים, ביניהן תרופות מקבוצות האוקסזולידינון, המוטילין והליפופפטידים.

החוקרים עשו מודיפיקציה לאנטיביוטיקה שמשמשת דווקא נגד חיידקי גראם חיוביים והמולקולה החדש הראתה יעילות נגד חיידקי גראם שליליים במודלים של זיהום בעכברים של דרכי השתן ודלקת ריאות חריפה. ממצאיהם מצביעים על כך שבסופו של דבר ניתן יהיה להשתמש בפבימיצין לטיפול בזיהומים גראם שליליים בבני אדם.

עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה נוצרת כאשר חיידקים עוברים מוטציה לאורך זמן ואינם מגיבים עוד לאנטיביוטיקה, מה שמקשה על הטיפול בזיהומים ומגביר את הסיכון להתפשטות מחלות, לתחלואה במחלות קשות ולתמותה. זיהומים עקב חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה מהווים איום על שירותי הבריאות המודרניים. בשנת 2017, ארגון הבריאות העולמי (WHO) ערך רשימה של פתוגנים עמידים לאנטיביוטיקה המהווים "איום גדול על בריאות האדם". הארגון הדגיש שיש צורך דחוף באנטיביוטיקה חדשה. רוב הפתוגנים הרשומים על ידי ארגון הבריאות העולמי הם חיידקים גראם שליליים.

ניתן לסווג חיידקים כגראם חיוביים או גראם שליליים על סמך מבנה קרומי התא שלהם. לחיידק גראם שליליים יש דופן תאים פפטידוגליקן דקה בנוסף לממברנה חיצונית צפופה שמונעת מאנטיביוטיקה להיכנס לתא ומשאבות שמזרימות אנטיביוטיקה החוצה. המבנה הזה מונע ממולקולות אנטיביוטיות להיכנס ולהצטבר בתוך התא.

בשל ההבדל במבנה התא, חיידקים גראם שליליים, כגון חיידקים הגורמים לדלקת ריאות, דלקות בדרכי השתן וזיהומים במחזור הדם, קשים יותר לטיפול בהשוואה לאלה הנגרמים על ידי חיידקי גראם חיוביים. בנוסף, מתוך ששת הפתוגנים העמידים ביותר לתרופות, ארבעה הם חיידקי גראם שליליים.

בעיה נוספת עם אנטיביוטיקה היא שהיא לא ספציפית לחיידקים גורמי מחלות ועלולה לפגוע גם בחיידקים החיוניים לבריאות כמו חיידקי מעיים.

ד"ר פול ג'יי הרגנרוטר, פרופסור לכימיה באוניברסיטת אילינוי, וצוות החוקרים שלו, ניסו לייצר אנטיביוטיקה שתצטבר בהצלחה בתאי גראם שליליים על ידי התמקדות באנזים בשם Fabl, האחראי על זירוז ביוסינתזה של חומצות שומן בחיידקים. לפני מחקר זה, השימוש באנזים FabI כמטרה אנטיביוטית הופעל רק נגד חיידקי גראם חיוביים.

מחקרים קודמים הצביעו על כך שהתכונות הפיזיקליות-כימיות של מולקולות קטנות משפיעות על יכולתן לחדור ולהצטבר בתאי חיידקים גראם שליליים. הידע הזה סוכם בקווים מנחים לתכנון של תרכובות חודרות חיידקי גראם שליליים. צוות החוקרים ביצוע שינויים מבניים במולקולה של מעכב FabI שנקרא Debio-1452, בעל עוצמה גבוהה לטיפול נגד Staphylococcus aureus גראם חיובי. החוקרים שינו את המולקולה לפי הקווים המנחים ויצרו מולקולה חדשה ששומרת על עוצמת עיכוב אנזים FabI ויכולה לפעול נגד חיידקי גראם שליליים. החוקרים קראו למולקולה פבימיצין, ובבדיקות ראשוניות היא הציגה יכולת גבוהה נגד חיידקי גראם שליליים.

לאחר מכן, החוקרים בדקו את הפעילות האנטיבקטריאלית של פאבימיצין נגד זנים עמידים לתרופות נגד חיידקי גראם שליליים. נמצא שפבימיצין יעילה נגד יותר מ-200 זנים של חיידקי Escherichia coli,יKlebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii. בנוסף, הריכוז המעכב המזערי של התרופה (MIC) היה נמוך בכל הזנים האלה. תוצאה זו מעידה על כך שאין באוכלוסיות החיידקים הקיימות עמידות פנימית לפבימיצין.

יתרה מכך, פעילות הפבימצין לא פגעה בחיידקים בגוף שאינם פתוגניים - חיידקי המיקרופלורה החשובים במערכת העיכול. החוקרים מייחסים זאת לעובדה שייתכן שחיידקים אלה אינם תלויים באנזים FabI ואינם רגישים לפגיעה בו. הדבר מצביע על כך שפבימיצין עשויה להזיק פחות למיקרופלורה של המעיים מאשר אנטיביוטיקה טיפוסית רחבת טווח.

לאחר קביעת מינון יעיל של פבימיצין בעכברים, החוקרים העריכו את היעילות של פבימיצין בעכברים עם זיהום מאתגר ועמיד לתרופות של Escherichia coli, חיידק שגורם לרוב הזיהומים בדרכי השתן. על ידי מתן פבימיצין לווריד שלוש פעמים ביום, הצליחו החוקרים להפחית את כמות החיידקים העמידים לתרופות ברקמות הטחול, שלפוחית ​​השתן, הכבד והכליות של עכברים לרמות טרום זיהום או נמוכות יותר.

העוצמה הגבוהה של פבימיצין כנגד זנים קליניים של חיידקי גראם שליליים, תדירות נמוכה של עמידות חיידקים ויעילות במודלים של זיהום בעכברים, מבשרות טובות על יעילותו בבני אדם. בנוסף, המחקר מעיד על כך שמודיפיקציות של אנטיביוטיקות נוספות נגד חיידקי גראם חיוביים עשויות ליצור חומרים יעילים נוספים נגד חיידקי גראם שליליים. החוקרים מציינים שהשלב הבא במחקר הוא לעבוד עם שותף מסחרי על מחקרים שיוגשו ל-FDA לקראת קידום התרופה לשימוש קליני בבני אדם.