ראיון

כל מה שצריך לדעת על טיפולים תרופות ומינונים בחולים עם מיעוט טסיות בדם - תרומבוציטופניה אימונית 

ד"ר גליה ספקטר, מומחית בהמטולוגיה וקרישת דם, עונה לשאלות דוקטורס אונלי 

טסיות דם (הדמיית אילוסטרציה)

עם התפשטותה של מגפת הקורונה, קוביד-19 וככל שהצטברו עם הזמן יותר ויותר דיווחים על תופעות שונות, חלקן בלתי צפויות, חלקן מפתיעות, שמציגים חולים בגילים שונים, התוודעו גם ההמטולוגים לאחד מסיבוכי המחלה החדשה: תרומבוציטופניה אימונית, מיעוט טסיות דם או ITP immune thrombocytopenic purpura. אחד האחרונים בדיווחים אלו הופיע בספטמבר באתר של כתב העת הרפואי SN Comprehensive Clinical Medicine, על מחקר בהיקף מצומצם שעסק בקשר בין ITP לבין קוביד-19 כסיבוך משני של המחלה החדשה.

"דוקטורס אונלי" פנה לד"ר גליה ספקטר, מומחית בהמטולוגיה וקרישת הדם כדי להרחיב בנושא הזה – תוך התמקדות בצד הטיפולי האפשרי בחולים עם ITP.

שאלנו: האם כל חולי ITP מקבלים את הטיפול הדרוש להם? מי מהם צריך אותו ? מהם המצבים המחייבים את הטיפול? האם יש מצבים שבהם לא נדרש טיפול?
ד"ר ספקטר: "לא כל חולה ITP מקבל היום את הטיפול למחלה זו. מטרת הטיפול היא לשמור על ספירת טסיות בטוחה עבור המטופל, כך שבמקרים רבים ניתן למעשה לעקוב אחר ספירת הדם של החולה ועל הנטייה שלו לדמם - ולא תמיד חייבים לטפל. במחלה חדשה וספירת טסיות נמוכה הנטייה היא לטפל בחולים."

ומהם הטיפולים שקיימים כיום למחלה הזאת ? מהם קווי הטיפול?
"במטופל עם אבחנה חדשה של ITP וספירת טסיות נמוכה, הקו הטיפולי הראשון לא השתנה במשך שנים רבות. נשאר בעינו הטיפול בסטרואידים ו/ או IVIG. אין העדפה לסוג מסוים של סטרואידים, והטיפולים המקובלים הם בתרופות פרדניזון (כשבדרך כלל מתחילים במינון של 1 מ"ג לק"ג, פעם ביום למשך כשלושה שבועות ואז ירידה הדרגתית וגמילה מסטרואידים). אפשרות אחרת היא טיפול בדקסמתזון במינון של 40 מ"ג פעם ביום למשך 4 ימים, מעקב אחר ספירת הדם ואפשרות למתן קורסים חוזרים דומים בהמשך. בטיפול בדקסמתזון מושגת תגובה יותר מהירה של עליית הטסיות. יחד עם זאת, לטווח הארוך - לאחר מספר חדשים - אין הבדל בשעורי הרמיסיה והזדקקות לטיפולים נוספים בין חולים המקבלים פרדניזון לבין אלו שיטופלו בדקסמתזון.

הטיפול ב-IVIG, טיפול תוך ורידי באמצעות מנות גבוהות של אימונוגלובולינים - ניתן במצבים שבהם ספירת הטסיות נמוכה מאד - מתחת ל-5-10x109/L בנוכחות נטייה משמעותית לדמם לעור, לריריות או בעת דימום מסכן חיים. וכן במטופלים שיש להם קונטרה-אינדיקציה לטיפול בסטרואידים או שלא הגיבו היטב לטיפול בסטרואידים במינון גבוה. טיפול באנטי D הוא גם כן אופציה טיפולית כקו ראשון במטופלים עם דם מסוג Rh חיובי. במבוגרים אנחנו משתמשים פחות בטיפול הזה.
בקו הטיפולי השני – עבור מטופלים שלא הגיבו לטיפולי הקו הראשון ובעיקר במטופלים שלא ניתן לגמול אותם מסטרואידים - האפשרויות הטיפוליות העיקריות הן: תרופות תרומבו-מימטיות המעודדות יצירת טסיות; כריתת טחול או אימונותרפיה בתכשיר אנטי CD20. אפשרויות נוספות הן שימוש בתרופות ותיקות כמו אימורן, ציקלופוספמיד, ציקלוספורין, מיקרופנולט-מופטיל, דפסון או דנזול."

מהו יעד רמת הטסיות הרצוי עבור חולי ITP?
"אין רמת טסיות מדויקת כיעד טיפולי. באופן כללי אנחנו ממליצים להתחיל בטיפול כשספירת הטסיות היא מתחת ל-20×109/L, ובעיקר כשיש למטופל נטייה לדמם. יחד עם זאת, יעד הטיפול להשגת מספר מסוים של טסיות הוא אינדיבידואלי. ובכך אפרט:
במחלה חדשה, חשוב לדעת אם המטופל מגיב לסטרואידים. התגובה גם מבססת את האבחנה. נתחיל לכן טיפול על פי רב כשספירת הטסיות נמוכה מ-L/30x109 ו/או אם ישנה נטייה לדמם גם בספירת טסיות גבוהה מכך. במחלה כרונית, היעד תלוי קודם כל בנטייה לדמם של המטופל. אולם הנטייה לדמם לא תופיע, על פי רוב, בספירת טסיות של מעל 20×109/L. במחלה כרונית, בספירה שמתחת ל-20×109/L ובמיוחד אם יש נטייה לדמם נרצה על פי רוב לטפל. חשוב להדגיש שיש גם חולים עם ספירה נמוכה מ-20×109/L ללא נטייה לדמם ואפשר בחלק מהמקרים להסתפק במעקב אחריהם ללא טיפול.

במידה שלמטופל יש אינדיקציה לטיפול נוגד קרישה, כגון וורפרין או נוגדי הקרישה הישירים DOACs, נשאף לשמור אצלם על ספירת טסיות של מעל L/50x109. אם המטופל מקבל נוגד טסיות, כמו אספירין או קלופידוגרל (תרופה אחת) נשאף להשיג ספירת טסיות של מעל L/30x109. יעד הטסיות קשור גם לצרכי המטופל: במידה ומדובר במטופל שרוצה לעסוק בספורט אתגרי למשל וקיים חשש מפציעות - נרצה לשמור אצלו על ספירת טסיות גבוהה יותר. יש גם צורך להתחשב בתחושתו של המטופל: קיימים מטופלים שאצלם ספירת טסיות נמוכה גורמת לתחושת חרדה או חוסר נוחות. הנטייה תהיה לטפל בהם גם כשהספירה גבולית ואין אצלם נטייה לדמם. יש גם מטופלים המדווחים על חולשה ועייפות כשספירת הטסיות נמוכה - זו גם אינדיקציה לצורך קביעת הטיפול."

מהם הקווים המנחים בטיפול ב-ITP?
"הקו המנחה העיקרי הוא טיפול על פי הנטייה לדמם ובהתאם לצרכי המטופל וכן שהטיפול יאפשר איכות חיים למטופל, ללא נטייה לדמם".

מהם המינונים של התרופות השונות? מהו פרק הזמן המומלץ כשמדובר בטיפול בסטרואידים? כמה סייקלים (מחזורי טיפול) של סטרואידים רצויים כשמדובר בטיפול ב-ITP?
"בשל תופעות הלוואי של סטרואידים וקיומן של אלטרנטיבות טיפוליות, משתדלים כיום שלא לתת טיפול ממושך בסטרואידים. ההנחיות של האיגוד ההמטולוגי האמריקני שפורסמו בשנה שעברה ממליצות למשל לגמול את המטופלים מסטרואידים תוך 6 שבועות כשמדובר במחלה חדשה. מטופלים שאינם מצליחים להיגמל בתוך תקופה זו, זקוקים לאלטרנטיבה טיפולית אחרת. בטיפול בדקסמתזון במינון גבוה, ניתן לתת מחזור טיפולי אחד ולחזור עליו מספר פעמים, כך לפי מחקרים שונים".

מהו מקומו של טיפול אימונו-סופרסיבי בהחלטה על מתן טיפול ב-ITP?

"לטיפול אימונו-סופרסיבי מקום חשוב בטיפול שניתן להציע כיום לחולי ITP. יש טיפולים המתמקדים בעיכוב יצירת הנוגדנים על ידי לימפוציטים מסוג B – כגון סטרואידים, אימונותרפיה אנטי CD20, אימורן או ציקלופוספמיד וזאת לצד טיפולים המעכבים תאי T כגון ציקלוספורין או מיקופנולט. כאשר מדובר בחולה חדש עם ספירת טסיות נמוכה, נתחיל תמיד במתן טיפול אימונו-סופרסיבי באמצעות סטרואידים (אלא אם קיימת קונטראינדיקציה חד משמעית). התרופות האימונו-סופרסיביות האחרות יכולות להינתן בקווים המתקדמים, כדי לאפשר גמילה מסטרואידים או בשילוב עם תרופות תרומבומימטיות. בשל תופעות הלוואי של הטיפולים האימונו-סופרסיביים ושעור התגובה הנמוך יותר לטיפולים אלו, קיימת היום העדפה לתת תרופות מקבוצת התרומבומימטים כקו טיפול שני".

מהו פרוטוקול הטיפול ומהם המינונים בכל טיפול? מהו משך התגובה הממוצע לטיפול זה?
"במחלה חדשה אנו נותנים פרדניזון במינון של 0.5-2 מ"ג לק"ג (בדרך כלל 1 מ"ג לק"ג למשך שבועיים-שלושה ובהמשך גמילה הדרגתית או דקסמתזון במינון של 40 מ"ג למשך 4 ימים, עם או בלי קורסים חוזרים על פי הצורך (כל שבועיים עד ארבעה שבועות)".

מהם הסיבוכים ותופעות הלוואי של טיפול אימונוסופרסיבי?
"תופעות הלוואי של סטרואידים הן: עליה ברמת הסוכר בדם, עלייה בלחץ הדם, שינויים במצב הרוח (דיכאון או מנגד אופוריה), הפרעות שינה, אוסטאופורוזיס, מיופתיה - חולשת שרירים פרוקסימליים, השמנה, "פני ירח", שיעור יתר, גלאוקומה, קטרקט ויש עוד ."

ומהו טיפול ב-TPO-RAs? מה המנגנון הפעולה של התרופות?
"ב-ITP אין עלייה מספקת ביצור הטסיות במח העצם כתגובה לתרומבוציטופניה. מחקרים הראו כי בקרב חולי ITP יש יצירת נוגדנים גם כנגד מגה-קריוציטים ומתרחש תהליך של אפופטוזיס - מוות מוגבר של מגה-קריוציטים. התרופות התרומבומימטיות נקשרות לקולטן לתרומבופויטין על פני המגה-קריוציטים שבמח העצם ומעודדות יצירת הטסיות."

אילו תרופות שייכות לקבוצת ה-TPO? מה ההבדלים ביניהן? כיצד אמור הרופא לבחור באיזו תרופה ממשפחה זו ראוי להמליץ למטופל?
"בארץ קיימות כיום שתי תרופות זמינות מקבוצה זאת, אחת ניתנת בכדורים יומיים והשניה בזריקה תת עורית אחת לשבוע. מרבית המטופלים - כ-80% - יגיבו היטב לטיפול בתרופות אלו. היתרון בהן הוא שאינן גורמות לדיכוי של המערכת החיסונית והתגובה לטיפול היא ממושכת, לחודשים ואף שנים. מטופל שלא הגיב לתרופה אחת מקבוצה זאת עדיין יכול להגיב לתרופה השנייה. תוארה עלייה במאורעות קרישיות היתר בחולים המטופלים בתרופות תרומבומיטיות, עלייה זו לא הייתה קשורה למספר טסיות הדם של המטופלים. כן תוארה עלייה בפיברוזיס במח העצם, שלא מגיעה לכדי מחלה קלינית. בתרופה הפומית יש לעקוב אחר תפקודי הכבד והתפתחות של קטרקט. כמו כן קיימות הגבלות בתזונה כשנוטלים את התרופה הפומית (על המטופל להתרחק ממוצרי חלב, ממוצרי מזון המכילים סידן, אבץ, מגנזיום, אלומיניום, סלניום או ברזל - בטווח של 4 שעות לפני נטילת הכדור ושעתיים לאחר נטילתו). הטיפול בזריקה נשמר בקירור וזה עלול להקשות על הטיפול בזמן נסיעות מחוץ לבית. שתי התרופות מתאימות - והבחירה איזו להעדיף היא בעיקר על פי העדפת המטופל - לכדורים או לזריקה".

באילו מצבים היית ממליצה לחולה שלך לעבור ניתוח להסרת הטחול? מהם אחוזי התגובה לטיפול לאורך זמן? מהם הסיבוכים בניתוח מסוג זה?
"כריתת טחול הייתה טיפול טוב מאד ל-ITP בעבר. שעור התגובה בקו השני היה 85% ולטווח הארוך 70%-60%. היום משתדלים שלא לבצע ניתוח זה בשנה הראשונה למחלה, משום שיתכנו גם הפוגות ספונטניות במחלה. סיבוכי הניתוח כוללים סיבוכים מיידים כמו זיהום או תרומבוזיס. בטווח הארוך – סיכון נמוך ל-overwhelming sepsis ולהתפתחות של יתר לחץ דם ריאתי.

בשנים האחרונות ובעיקר מאז כניסתן של התרופות התרומבומימטיות, קיימת התנגדות גדולה בקרב המטפלים והמטופלים לכריתת טחול. שיעור כריתות הטחול במטופלי ITP ירד לכן באופן משמעותי. נשקול עדיין כריתת טחול כשמדובר במטופל עם אבחנה ברורה של ITP ולא מגיב לטיפולים האחרים או במטופל שיעדיף טיפול זה על פני נטילת תרופות באופן כרוני".

מהו כיום הטיפול הסטנדרטי לחולה מאושפז? האם הטיפול משתנה במידה שמדובר בחולה עם אשפוזים מרובים?
"במחלה חדשה וספירת טסיות נמוכה, על פי רוב החולה יאושפז ויטופל באמצעות סטרואידים. במידה ותתברר נטייה קשה לדמם, המתבטאת בדמם לריריות, נשקול גם מתן IVIG. כשספירת הטסיות נמוכה מ-L/10x109 – מוסיפים בדרך כלל גם טיפול ב-tranexamic acid (הקסקפרון). במחלה חוזרת, כשמכירים את החולה ויודעים לאיזה טיפול הוא מגיב, נשתדל שלא לאשפז ולהעדיף לטפל בו באופן אמבולטורי."

האם יש הבדל בגישה הטיפולית בין חולה עם ITP ראשוני או משני?
"תרומבוציטופניה אימונית יכולה להיות משנית למחלות נוספות בקרב כ-20% מהמטופלים. בין אלו: לופוס (זאבת), תסמונת אנטיפוספוליפידית, Evan's syndrome, HIV, הפטיטיס C, הליקובקטר פילורי. במקרה של תרומבוציטופניה עמוקה ונטייה לדמם בתסמונות אלו, יש להתחשב גם במחלה הבסיסית בעת בחירת הטיפול תוך ייעוץ רב תחומי הכולל למשל טיפול ב-HIV, טיפול בהפטיטיס C או טיפול בלופוס. בהפטיטיס C לדוגמה, טיפול בסטרואידים עלול להחמיר את תפקודי הכבד. במטופלים עם נוגדנים לפוספוליפידים, התרופות התרומבומימטיות לא נבדקו ואנו משתדלים להימנע מהן בשל חשש לסיבוכי קרישיות."

לאור מגפת הקורונה, האם יש כיום השפעה על בחירת הטיפול? מהן ההמלצות הטיפוליות העכשוויות לאור המגיפה?
"באבחנה חדשה של ITP בעת הזו, מומלץ לבדוק את החולה לקורונה גם אם הוא אסימפטומטי. תוארו מקרים של ITP משני למחלת הקורונה גם בחולים ללא תסמיני קורונה. מצד שני יש לציין גם שתוארו תגובות "פרדוקסליות" של תרומבוציטוזיס במטופלי ITP ידועים שחלו בקורונה.
ההמלצות של האיגודים המקצועיים כיום הן שלא לשנות את הטיפול בחולה שכבר מטופל – גם כשנדבק בנגיף, אובחן וחלה. במידה שמתחילים טיפול בחולה חדש – אין שינוי: מטפלים בסטרואידים או IVIG. בקו טיפול שני יש להעדיף טיפולים שאינם מדכאי המערכת החיסונית, וקיימת העדפה למתן תרופות תרומבומימטיות על פני מבטרה, אימורן וכדומה".

בחסות נוברטיס

ITP 36-20 Dec 2020

נושאים קשורים:  ראיון,  תרומבוציטופניה חיסונית,  ד"ר גליה ספקטר,  ITP,  דקסמתזון,  קורונה