• יו"ר: פרופ' חגי לוין
  • מזכיר האיגוד: ד"ר ערן קופל
  • גזברית: ד"ר איריס רסולי
  • חברת ועד: ד"ר מאיה לבנטר-רוברטס
  • חבר ועד: פרופ' נדב דוידוביץ
  • חבר ועד: ד"ר מיכל ברומברג
  • ועדת ביקורת: ד"ר עמוס מור, פרופ' אילנה בלמקר, ד"ר קרן לנדסמן
דעות

החובה לדווח על תופעות הלוואי המסוכנות של תרופות למניעת צרבת וכיב פפטי

בחמש השנים האחרונות נצפתה בארה"ב עלייה של כ-100 מיליון מרשמים בשנה של תכשירי PPI וגם בישראל נפוץ מאוד השימוש בהם. האם אנו הרופאים ערים מספיק לבטיחות התכשירים הללו?

רופא רושם מרשם (אילוסטרציה)
מרשם רופא (אילוסטרציה)

תרופות חוסמות משאבת פרוטונים proton pump inhibitors - PPIs, או חסם הקולטן H2, ביניהן בישראל התרופות לוסק (omeprazole), זאנטק (ranitidine), גסטרו, פמוטידין וכדומה, נרשמות למטופלים על ידי רופאים ולעתים, בישראל ובחו"ל, גם ניתנות ללא מרשם רופא (OTC) לטיפול במניעת צרבות וכיב פפטי או למניעה של כיב פפטי במתן תרופות כגון אספירין או נוגדי קרישה.

השימוש בתרופות אלו הולך ונעשה שכיח בעשור האחרון, בעיקר לאור ההתקדמות בטיפולים נוגדי הטסיות במחלות כלי דם ולב ובשל השימוש הגדל והולך בתכשירים נוגדי הקרישה מהסוג של Non Vitamin K Oral Anticuagulantsי(NOACS). הטיפול בתכשירי PPI הפך לנפוץ יותר כאשר החלו לשווק את התכשירים גם ללא מרשם רופא במדינות המערב. בארה"ב, לדוגמה, בחמש השנים האחרונות נצפתה עלייה של כ-100 מיליון מרשמים בשנה. אולם האם אנו ערים מספיק לבטיחות של תכשירים אלה?

עבודות מצביעות על תופעות לוואי (1) של PPI כגון נפריטיס אינטרסטיציאלית חדה (2), קוליטיס (3) בשל Clostridium difficile, דלקת ריאות באשפוז בבית חולים (4) ושברים בצוואר עצם הירך (5). קיימים דיווחים על קשר בין נטילה של PPI להתפתחות מחלות לב, מחלת כליות כרונית, דמנציה וסרטן קיבה.

משנת 2006 ועד היום מתפרסמים דיווחים על קשר שבין שימוש כרוני בתכשירים סותרי חומצה מהקבוצה של PPI לרמה נמוכה של מגנזיום בנסיוב (היפומגנזמיה) (מתחת ל-1.9 מ"ג%), כולל חולים הנוטלים תכשירים כגון דיגוקסין או משתנים וכן בחולי לב המתאשפזים עם אוטם חד בשריר הלב, בייחוד אם הם נוטלים תכשירים משתנים (6). במחקר עוקבה עם 109,798 חולים הנוטלים תכשירי PPI נצפתה היפומגנזמיה משמעותית (RR: 1.63, 95%CI 1.14-2.23) (7).

בשנת 2011 פרסם מינהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA) הודעה בטיחותית שמתן ממושך (מעל שנה) של PPI עלול להוביל להיפומגנזמיה (8). לרוב יש לתת תוספי מגנזיום כדי לתקן את ההיפומגנזמיה אולם ברבע מהמקרים נטילה של תוספי מגנזיום לא הספיקה והיו חייבים להפסיק נטילה של PPI. שכיחות התופעה היא כ-1% מהחולים שנוטלים תכשירים מקבוצת PPI. ה-FDA ממליץ לבדוק רמות מגנזיום בנסיוב לפני נטילה של תכשירים מסוג PPI אם הכוונה ליטול אותם לתקופה ארוכה ובייחוד אם נוטלים בנוסף תכשירים כגון דיגוקסין ומשתנים, אולם לא הוציא הנחיה בנושא (8).

בשנת 2017 דווח במחקר תצפיתי בארה"ב על קשר בין נטילה של תכשירים מסוג PPI לבין תמותה מכל סיבה (9).

במחקר (10) שפורסם החודש בעיתון British Medical Journal עקבו המחברים (אותם מחברים שבשנת 2017 דיווחו על עלייה בתמותה [9]) במשך עשר שנים אחרי 177,496 חולים שהחלו להשתמש בתכשירים מקבוצת PPIs. במחקר נמצאה עלייה בתמותה של 45 חולים לכל 1,000 חולים שטופלו בתכשירים אלה במשך עשר שנים, לרוב בשל מחלות לב, אי ספיקת כליות כרונית או שאת של מערכת העיכול העליונה. העלייה בתמותה היתה גם בחולים ללא התוויה לתרופה נוגדת חומצה וללא רקע של מחלות לב או אי ספיקת כליות או ממאירות ידועה קודמת.

אמנם מדובר במחקר תצפיתי ולא במחקר התערבותי (תרופה מול אינבו [פלצבו]), מדובר באוכלוסיית גברים אמריקאים מבוגרים יחסית, אולם מחקר זה גדול בהיקפו ומצטרף לתיאורים שבהם נמצא שתרופות אלו עלולות במתן ממושך להעלות סכנה לממאירות במערכת העיכול ולמחלות לב. מסקנת החוקרים היא שיש לתת תרופות אלו רק כשיש התוויה רפואית ברורה ולזמן קצר יחסית.

לאור הדיווחים הנ"ל, עולה השאלה האם אנו הרופאים מודעים לתופעות לוואי אלו, וכן עולה הצורך המחייב את הרופאים לדווח עליהן לחולים טרם המלצה על נטילתם של תרופות אלו. כל עוד לא הוכח ההפך, עלינו לנקוט משנה זהירות בבואנו להמליץ על תכשירים אלה.

ספרות:

  1. Schoenfeld AJ, Grady D. Adverse Effects Associated With Proton Pump Inhibitors. JAMA Intern Med 2016;176:172-4. . 10.1001/jamainternmed.2015.ץ
  2. Sierra F, Suarez M, Rey M, Vela MF. Systematic review: Proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:545–553.
  3. Howell MD, Novack V, Grgurich P, et al. Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial clostridium difficile Arch Intern Med. 2010;170:784–790.
  4. Herzig SJ, Howell MD, Ngo LH, Marcantonio ER. Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia. 2009;301:2120–2128.
  5. Yu EW, Bauer SR, Bain PA, Bauer Proton pump inhibitors and risk of fractures: A meta-analysis of 11 international studies. Am J Med. 2011;124:519–526.
  6. El-Charabaty E, Saifan C, Abdallah M, Naboush A, Glass D, Azzi G, Azzi Y, Khan A, Baydoun H, Rondla C, Parekh N, El-Sayegh S. Effects of proton pump inhibitors and electrolyte disturbances on arrhythmias. Intern J Gen Med 2013;6:515-518.
  7. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W, Srivali N, Edmonds PJ, Ungprasert P, O'Corragain OA, Korpaisarn S, Erickson SB. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail. 2015;37(7):1237-41.
  8. http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm245011.htm. Reviewed March 2, 2011.
  9. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z. Risk of death among users of Proton Pump Inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans. BMJ Open 2017;7:e015735. 10.1136/bmjopen-2016.
  10. Xie Y, Bowe B, Yan Y, Xian H, Li T, Al-Aly Z. Estimates of all cause mortality and cause specific mortality associated with proton pump inhibitors among US veterans: cohort study. BMJ. 2019 May 29;365:l1580. doi: 10.1136/bmj.l1580.
נושאים קשורים:  פרופ' מיכאל שכטר,  תכשירי PPI,  תופעות לוואי,  צרבת,  כיב פפטי,  חדשות,  דעות
תגובות
 
17.06.2019, 20:56

*1* יישר כח על המאמר המפורט והמנומק. אכן חובה לדווח למטופל על הסכנות האפשריות בטיפול ממושך, בבחינת - 'ראשית אל תזיק'.
*2* קושי בגמילה מנוגדי חומצה יכול לנבוע מתהליכי התרגלות (למשל עליה בצפיפות תאים מפרישי חומצה; הפתרון הוא הפחתה הדרגתית מאד במינון) או מהרגלים שגויים (עישון, שתיה רותחת, מזון חריף..) או מיצירת מעגל-שוטה (נטילת תכשירי מגנזיום עלולה לגרום גירוי פפטי ; נוגדי חומצה גורמים לחסר מגנזיום... וחוזר חלילה)
*3* מנסיוני הדל, ולצערי, כאשר אין אינטרס מסחרי, כנראה רק מה שמונחת כ'מדד איכות' יחולל שינוי מהיר.

18.06.2019, 05:11

כאשר קיימים דיווחים מהשטח על תופעות לוואי של תרופות יש להתיחס בכובד ראש. כך קרה שנמאו דיווחים בתחילה ספוראדים ובהמשך במטה-אנליזה של מחקרים שמצאו ששימוש ממושך בתכשירי סותרי חומצה מ PPI מורידים באופן בולט רמת מגנזיום ואף קישרו לתמותה ולכן ה FDA יצא באזהרה שחייבה את חברות התרופות להוסיף זאת לתופעות הלוואי הפוטנציאליות של PPI. לצערי לא ראיתי את זה בישראל והחולים שלנו חשופים לתופעה זאת מבלי שהיא כתובה בעלון לחולה שבתרופה. אותו דבר כשיש דיווחים על תמותה מתרופות יש לבדוק מה קורה פה. נכון שלא מדובר במחקר פרוספקטיבי כפול סמיות, רנדומלי אלא על מחקר תצפיתי וניתוח של מחקרים קיימים אולם זה מחייב נורה אדומה ולהזהיר את החולים לפני תחילה ותוך הטיפול בתכשירים אלה שכל כך נפוצים. על כן חובה עלינו כמטפלים לשתף במידה זה את המטופלים ולתת להם להחליט האם בכל זאת הם מסכימים לטיפול, גם אם מדובר בהשערה בלבד שטרם הוכחשה כליל. לדעתי על קובעי מדיניות הבריאות לקחת החלטה לטובת החולים.

30.06.2019, 14:53

מאמר חשוב מאוד!
תודה

04.07.2019, 20:37

המכון לאיכות ברפואה בשיתוף האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד פרסם קווים מנחים בנוגע לטיפול ב GERD עם התייחסות לבטיחות הטיפול ב PPI's. נייר עמדה זה אינו תומך במסקנות שניתן להסיק מקריאת הכתבה.

14.07.2019, 19:54

מציע לקרוא את מאמר הסקירה:
Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy
Gastroenterology 2017;153:35–48
הוא גם חשוב באשר להתיחסות שלנו ל- observational studies.
למעט קשר ברור בין PPI ל- fundic gland polyps (חסרי חשיבות לכשעצמם) וקשר אפשרי עם זיהומי מעיים, הרי שהקשר עם תופעות לוואי אחרות (כגון שברים בצוואר הירך, דלקת ריאות הנרכשת בקהילה וכד') מפוקפק מאוד.
המחברים מסיימים את סקירתם בפסקה:
Much of the current evidence linking PPI use to serious long-term adverse consequences is weak and insubstantial. It should not deter prescribers from using appropriate doses of PPIs for appropriate indications
באשר למאמר שפורסם ב BMJ לאחרונה (המאמר ה-10 ברשימה של פרופ' שכטר), ה- HR לתמותה מסיבה כלשהי היה 1.17 (1.10-1.24) בלבד. ערך שהוא susceptible to undetected biases.