• יו"ר: פרופ' חגי לוין
  • מזכיר האיגוד: ד"ר ערן קופל
  • גזברית: ד"ר איריס רסולי
  • חברת ועד: ד"ר מאיה לבנטר-רוברטס
  • חבר ועד: פרופ' נדב דוידוביץ
  • חבר ועד: ד"ר מיכל ברומברג
  • ועדת ביקורת: ד"ר עמוס מור, פרופ' אילנה בלמקר, ד"ר קרן לנדסמן
יום האישה הבינלאומי

הבדלים בין גברים לנשים בהשפעתו של הטיפול התרופתי

על ההבדלים הפרמקוקינטיים והפרמקודינמיים בין גברים לנשים בתגובה לטיפול תרופתי ועל הצורך במחקרים נוספים שיאפשרו הבנה טובה יותר של הבדלים אלה

העניין הגובר ברפואת מגדר אינו פוסח על ההבדלים בהשפעת הטיפול התרופתי על נשים לעומת גברים כגון ביטוי ורגולציה של גנים, סיכון ומועדות למצבים רפואיים שונים, אירועים מחזוריים לאורך חיי האישה והשפעת הורמונים אנדוגניים ואקסוגניים. כתוצאה מכך נצפים הבדלים בתגובה לתרופות ובהשפעתן בין גברים לנשים [1].

עם זאת, באופן היסטורי, רוב המחקרים על השפעות הטיפול התרופתי לא בדקו הבדלים תלויי-מין בהשפעות התרופות. הדבר נכון במיוחד לגבי שלבים המוקדמים של המחקרים – מחקרים בחיות מעבדה ומחקרים קליניים בפאזות המוקדמות. אלה נעשו בעיקר בזכרים (בעלי חיים או גברים צעירים, בהתאמה). גישה זו הובילה למיעוט מידע על הבדלים אפשריים בין המינים.

כך לדוגמה, ב-79% מהמחקרים הפרה-קליניים בכאב שנערכו בין השנים 2005-1996 השתמשו כחיות מודל במכרסמים זכרים בלבד. מבין המחקרים שהשתמשו במכרסמים משני המינים, ברובם הגדול לא היתה התייחסות להבדלים בין זכרים לנקבות, למרות שיש עדויות כי אותות הכאב מעובדים בצורה שונה בין המינים, ובבני אדם – נשים מהוות את רוב הסובלים מכאב כרוני [2].

ב-2014 פרסמו מכוני הבריאות הלאומיים של ארצות הברית (National Institutes of Health) דרישה להתייחסות למין במחקרים שממומנים על ידי הארגון. עם זאת, בדיקה של המאמרים הרלוונטיים שפורסמו ב-2015 בכתב העת Pain העלתה כי 78% מתוכם עדיין השתמשו אך ורק בבעלי חיים ממין זכר, בין היתר מחשש שהתנודות ברמות הורמוני המין אצל נקבות ישפיעו על התוצאות [3].

למרות זאת, דרישת הרשויות הרגולטוריות העלתה את מידת ההתייחסות להבדלים תלויי מין במחקרים. בשנים האחרונות הולך ומצטבר מידע על ההבדלים, בתקווה שיוכל להוביל לרפואה טובה ומתאימה יותר. כמו כן, כבר יש ניסיון להתייחס למידע שהצטבר בתחום כשיקול קליני בהתאמת הטיפול התרופתי, כפי שנעשה למשל במאגר השוודי janusinfo.se שמרכז מידע לגבי יותר מ-300 תרופות [4].

את ההבדלים בתגובה לטיפול תרופתי ניתן לחלק לשני סוגים: הבדלים פרמקוקינטיים, כאלה הקשורים להשפעת הגוף על החומר התרופתי (ספיגה, פיזור, מטבוליזם והפרשה), והבדלים פרמקודינמיים (השפעת החומר התרופתי על הגוף).

הבדלים פרמקוקינטיים

ההבדלים במרכיבי הפרמקוקינטיקה (זמינות ביולוגית, פיזור, מטבוליזם והפרשה) נובעים מההבדלים בין המינים במשתנים רבים: משקל גוף, נפח הפלזמה, משך הריקון הקיבתי, רמות חלבוני הפלזמה, פעילות מערכת ה-Cytochrome P450 - CYP450, פעילות הטרנספורטרים ופעילות מערכות הפינוי [1].

זמינות ביולוגית – אצל נשים ה-pH הקיבתי גבוה יותר, ואילו זמני הריקון של הקיבה והמעי ארוכים יותר. לשני גורמים אלה יכולה להיות השפעה על הזמינות הביולוגית של תרופות, שכן מהם מושפעים ההתמוססות וזמן החשיפה לתרופה. חלק משינויים אלה הם תלויי הורמונים ומושפעים מהמחזור החודשי או מהריון. כמו כן, רמות גבוהות יותר של האנזים alcohol dehydrogenase במערכת העיכול של גברים לעומת זו של נשים גורמות לכך שלאחר שתיית מנה זהה של אלכוהול, רמתו בדם אצל נשים תהיה גבוהה יותר [1].

פיזור – אחוזי השומן בגוף גבוהים יותר בנשים, מה שמסביר את נפחי הפיזור הגדולים יותר של תרופות ליפופיליות אצלן. לרוב, להבדלים אלה אין משמעות קלינית, למעט כמה חריגים:

  • אלכוהול – נפח הפיזור המופחת בנשים גורם לרמות אלכוהול גבוהות יותר בדם ועל כן להשפעה מוגברת.
  • Diazepam – נפח הפיזור אחראי להשפעה הממושכת יותר בנשים שנגרמת על ידי הארכת זמן הפינוי.
  • Vecuronium / Rocuronium – התחלת פעילות מהירה יותר והארכת משך החסימה הנוירו-מוסקולרית בנשים.

מטבוליזם –  יש הבדלים בפעילות מערכת ה-CYP450, כאשר בנשים יש פעילות גבוהה יותר של CYP2D6 ושל CYP3A4 – אנזימים האחראים על המטבוליזם של חלק ניכר מהתרופות הנמצאות כיום בשימוש. החלבון P-glycoprotein (P-gp), שאחראי לפינוי של חומרים זרים מהתא, מבוטא אצל נשים ברמות הנמוכות ב-50%-30% מאלו של גברים. כמו כן, אסטרוגן הוא סובסטרט של האנזימים CYP3A4 ו-CYP1A2 ומעכב של CYP1A2 ולכן עלול להתחרות עם תרופות אחרות שעוברות מטבוליזם במסלולים אלה. שינוי ברמות האסטרוגן לאורך המחזור החודשי של האישה, או עקב מתן אקסוגני, עלול להשפיע על רמת תרופות בדם ולגרום לתופעות לוואי או לחוסר יעילות של התרופה. כמה מההבדלים הנצפים לגבי מטבוליזם של תרופות יכולים לנבוע גם מכך שאצל נשים, לעומת גברים, הכבד קטן יותר ועל כן זרימת הדם הכבדית נמוכה יותר.

תיקנון למשקל, גובה, שטח והרכב גוף מבטל את רוב ההבדלים הנצפים במטבוליזם של תרופות אצל נשים לעומת גברים. עם זאת, יש תרופות ספציפיות עבורן נצפה שינוי וביניהן Nicotine, Acetylsalicylic Acid ו-Heparin [5,6].

הפרשה – זרימת הדם הכלייתית, הסינון הגלומרולרי, ההפרשה הטובולרית והספיגה הטובולרית החוזרת, כולן גבוהות יותר אצל גברים לעומת נשים (שאינן בהריון) כאשר מתקננים אותן לשטח הגוף. גם הפרשה של תרופות דרך הריאה גבוהה יותר אצל גברים [5].

הבדלים פרמקודינמיים

יש תרופות רבות עבורן נצפו הבדלים, משמעותיים יותר או פחות, ביעילות ו/או ברעילות בין שני המינים. מפאת קוצר היריעה, בסקירה זו נתייחס רק למספר דוגמאות.

ראשית יש לציין שנשים ככלל נמצאות בסיכון גבוה יותר מאשר גברים לסבול מתופעות לוואי של טיפולים תרופתיים. גורמי הסיכון לתופעות לוואי – גיל מבוגר, ריבוי תרופות (פוליתרפיה) ודיכאון - נפוצים יותר בקרב נשים לעומת גברים.

  • נשים נמצאות בסיכון מוגבר לפתח הפרעות קצב מסוג הארכת מקטע QT יטרוגנית; הנטייה להפרעת קצב לב הנגרמת על ידי טיפול תרופתי עולה ככל שרמות האסטרוגן גבוהות יותר ויורדת ככל שעולה רמת הפרוגסטרון.
  • מין נשי הוא גורם סיכון להתפתחות של מחלת זאבת יטרוגנית (iatrogenic lupus) כתוצאה משימוש ב-hydralazine ו-procainamide וכן שברים כתוצאה מטיפול בתרופות ממשפחת ה-thiazolidinediones.

בנוסף, כל המצבים הבאים חמורים יותר בנשים מאשר בגברים [1]:

  • סינדרום מטבולי הנגרם על ידי תרופות אנטי-פסיכוטיות מדור שני.
  • היפוקלמיה והיפונתרמיה הנגרמות על ידי תרופות להפחתת לחץ דם.
  • בחילה, הקאה ורעילות המטולוגית הנגרמות על ידי תרופות ציטוטוקסיות.
  • דימום הנגרם על ידי נוגדי קרישה ותרופות ממשפחת הסליצילאטים.

מאידך, קישור דופמין בקורטקס הפרה-פרונטלי גבוה יותר אצל נשים. תופעה זו יכולה להשפיע על מחלות ועל טיפולים הקשורים למערכת זו. לפיכך, נראה כי לתרופות אנטי-פסיכוטיות אכן יש השפעה טובה יותר בנשים אך גם תופעות לוואי רבות יותר [7]. נשים רגישות פחות מגברים להשפעת propofol, אך רגישות יותר ל-Morphine. נמצא שלגברים דרוש כ-60% יותר מורפין לעומת נשים על מנת להגיע לאותה רמה של שיכוך כאב, בעוד שלנשים נטייה מוגברת לפתח דיכוי נשימתי.

דוגמה טובה לשני סוגי ההבדלים, הפרמקוקינטי והפרמקודינמי, ניתן למצוא בסקירתם שלUeno & Sato [8], שעסקה בתרופות המשמשות לטיפול ביתר לחץ דם: במחקרים שנסקרו במאמר  נמצא למשל כי מדדי החשיפה (AUC ו-Cmax) של Propranolol היו גבוהים יותר בנשים, בעוד הפינוי ונפח הפיזור היו גבוהים יותר אצל גברים. הפינוי המוגבר בגברים יוחס בין היתר לכך שהתרחשה אצלם יותר גלוקורונידציה, שנמצאה במתאם לרמות הטסטוסטרון.

עם זאת, האפקט הקליני המיטיב של הפחתת הדופק נצפה רק בגברים - מאמץ ממושך יותר, הארכת הזמן לאנגינה וצניחות ST. ואכן, מחקר ה-DHCCP הראה עלייה בהישרדות בגברים הסובלים מיתר לחץ דם המטופלים בחוסמי בטא, שלא נצפתה בנשים. במחקרים נוספים, ירידה באירועים כליליים ובתמותה או יתרון בהישרדות נצפו רק בגברים.

מעכבי האנזים ACE הם קבוצת תרופות בעלת מקום מרכזי בטיפול ביתר לחץ דם ובמניעה שניונית בחולים אחרי התקף לב, הסובלים מאי ספיקת לב או סוכרת. תופעות הלוואי הנפוצות של תרופות אלו, שיעול ואנגיואדמה, היו שכיחות יותר אצל נשים לעומת גברים. בנוסף, מטא-אנליזה אחת [9] הראתה כי הם יעילים פחות בהפחתת תמותת נשים עם אי ספיקת לב סימפטומטית ולא השפיעו על ההישרדות של נשים עם אי ספיקה אסימפטומטית.

במחקר אחר [10] נמצא כי בקרב חולים בעלי סיכון קרדיווסקולרי גבוה, מעכבי ACE הפחיתו אירועים לבביים בגברים אך לא בנשים. ממצא זה עשוי להיות מוסבר על ידי העובדה שמערכת ה-Renin-Angiotensin-Aldosterone, שעליה פועלות התרופות, עוברת upregulation על ידי טסטוסטרון [1], מה שעשוי להקנות לה דומיננטיות גבוהה יותר בפתופיזיולוגיה של מחלה קרדיווסקולרית אצל גברים [8].

תגובת לחץ הדם הדיאסטולי לתרופה amlodipine גבוהה יותר באופן מובהק בנשים גם לאחר תיקנון לגיל, משקל, לחץ הדם ההתחלתי והמינון. החוקרים שיערו כי הדבר נובע משוני בפיזור/ מטבוליזם התרופה, הבדל בתגובתיות כלי הדם או בהבדלים בין המינים בפתולוגיה של יתר לחץ דם. יש דיווחים שנשים סובלות יותר מבצקות עקב נטילת התרופה, אך הדבר מלווה גם באפקט תרפויטי מוגבר [8].

באופן דומה, פורסמו בשנים האחרונות סקירות נוספות שמרכזות את המידע שהצטבר על הבדלים בין גברים לנשים לגבי הבטיחות וההשפעה של קבוצות תרופות אחרות כגון נוגדי דיכאון [6], תרופות אנטי-רטרווירליות [11] ואחרות.

ראוי לציין מחקר נוסף שפורסם לאחרונה ועסק בשכיחות פגיעה כבדית וכשל כבדי בעקבות הרעלת Paracetamol. נמצא כי רוב הסובלים מהרעלת Paracetamol (76%) היו נשים. שיעור הנשים שסבלו מהפרעות פסיכיאטריות וצרכו תרופות סדטיביות היה גבוה יותר. נמצאה אינטראקציה מובהקת בין מין המשתמש לבין שימוש בתכשירים סדטיביים במקביל, כאשר שימוש נוסף זה הגביר פי שניים את הסיכון לאנצפלופתיה כבדית חמורה בנשים, אך לא בגברים [12].

סיכום

סקירה זו מציגה את הפערים האפשריים בהשפעת הטיפול התרופתי על רקע ההבדלים בין נשים לגברים. בשנים האחרונות הולך ומצטבר מידע בתחום זה שלא נחקר בעבר, המספק היבט נוסף בהבנת פעילות התרופות בעולם המתקדם לרפואה מותאמת אישית ואף הופך להיות נגיש באמצעות מאגרים ייעודיים. לתרופות רבות, חלקן נמצא בשימוש רחב מאוד, יש פרופיל יעילות ובטיחות שונה בקרב נשים לעומת גברים. ראוי שתכנון של מחקר בתרופות יכלול ייצוג של שני המינים החל מהשלבים הפרה-קליניים, שכן להשפעה השונה של תרופות על נשים לעומת גברים עלולה להיות משמעות קלינית שתשפיע על בחירת הטיפול המיטבי. לאור העניין ההולך וגובר בתחום, נדרשים מחקרים נוספים שיתמקדו בהבדלים אלה.

(המאמר מתוך גיליון AMR  - ASSUTA MEDICAL REPORT, גיליון מיוחד בנושא רפואה מגדרית, בדגש על בריאות נשים, 12/18, כרך 8, גיליון 1)

ספרות: 

  1. Franconi F, Campesi I, Pharmacogenomics, pharmacokinetics and pharmacodynamics: interaction with biological differences between men and women. Br J Pharmacol, 2014; 171:580-594.
  2. Mogil JS, Sex differences in pain and pain inhibition: multiple explanations of a controversial phenomenon. Nat Rev Neurosci, 2012; 13:859–866.
  3. Mogil JS, Perspective: Equality need not be painful. Nature, 2016; 535:S7.
  4. Lund KL, von Euler M, Korkmaz S, Schenck-Gustafsson K, Sex differences in drugs: The development of a comprehensive knowledge base to improve gender awareness prescribing. Bio Sex Differ, 2017; 8:32.
  5. Soldin OP, Mattison DR, Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet, 2009; 48:143–157.
  6. Bigos KL, Pollock BG, Stankevich BA, Bies RR, Sex differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidepressants: An updated review. Gend Med, 2009; 6:522-543.
  7. Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L, Cuomo V, Gender differences in drug responses. Pharmacol Res, 2007; 55:81-95.
  8. Ueno K, Sato H, Sex-related differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-hypertensive drugs. Hypertens Res, 2012; 35: 245–250.
  9. Shekelle PG, Rich MW, Morton SC et al, Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J Am Coll Cardiol, 2003; 41:1529–1538.
  10. Sullivan JC, Sex and the renin-angiotensin system: inequality between the sexes in response to RAS stimulation and inhibition. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2008; 298: R1220–R1226.
  11. Ofotokun I, Chuck SK, Hitti JE, antiretroviral pharmacokinetic profile: A review of sex differences. Gend Med, 2007; 4:106-119.
  12. Rubin JB, Hameed B, Gottfried M et al, Acetaminophen-induced acute liver failure is more common and more severe in women. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018; 16:936–946.
נושאים קשורים:  טיפול תרופתי,  הבדלים בין נשים לגברים,  רפואה מותאמת אישית,  תופעות לוואי,  ד"ר ורדית שורץ,  דנה רבקין-רוזן,  יום האישה הבינלאומי,  חדשות,  מגזין
תגובות